Los ejecutivos de televisión se fijaron en Mario y lo contrataron para La Hora Lunática, un programa diario de variedades producido en Hollywood, California, para la cadena Telemundo. Ramírez también recibió una oferta para su primer papel protagonista por parte de la entonces recién creada productora de cine independiente Laguna Films en la película No hay derecho, joven, donde interpretó a Cantinflas, el personaje cómico más célebre de México. Disney también contó con el talento de Mario Ramírez al elegirlo como la voz de Goofy en español. Antes de que terminara la década de los , Mario había protagonizado varias películas hispanas: El Culebrero, El Güero Estrada, Acábame de matar y Carga blanca. Asimismo, participó como invitado en populares programas de televisión mexicanos como Siempre en Domingo y En Vivo.El nuevo milenio trajo para Mario Ramírez papeles en películas destacadas como The True Story of Che Guevara (La verdadera historia del Che Guevara) para History Channel, donde encarnó al icónico Che Guevara, y Sabotage (Sabotaje), junto a Arnold Schwarzenegger, para Open Road Films, así como en The Price of the American Dream y Se la sacó Gaspar dentro del ámbito del cine independiente. Mario también ha formado parte del elenco fijo de la serie Peor es nada para Azteca América y ha participado como invitado en programas como Entre Nos (también para Azteca América), Acceso Total (Telemundo), Que no te cuenten y Latinos Dijeron (MundoFox), Con Chile y Limón (Canal ) y Sabadazo (Televisa), entre muchos otros. En Estados Unidos, el espectáculo cómico de Mario se ha presentado en The Improv de Hollywood y en recintos como el Million Dollar Theater, el Star Theater, el Yost Theater y el Fox Theater en California. Ramírez también presta su voz a diversos personajes en las versiones en español de videojuegos como Agents of S.H.I.E.L.D. (de Marvel), así como Lego y Halo (para Xbox).
La primera década de los 2000 da paso a Ramírez como director de cine con "En la mira de mi gatillo", "Agarren al de los Huevos", "Cuando el poder es..." y "Atrapamos a Bin Laden", que también protagonizó y produjo. También produjo y protagonizó las películas urbanas "El precio del sueño americano" para Laguna Productions y "Crossing Frontiers" para su propia compañía Jakmar Entertainment para la cual Mario también dirigió las obras de teatro Don Juan Tenorio, "Mi Amigo Cri-Cri", "La Migra no llega a Belén", "Los Latinos son de Puro Vacilón", "El Gallo Lio al rescate de Santa Claus" y produjo "La Pasión de Jesucristo" y múltiples programas de comedia a nivel internacional.
Mario Ramírez ha sido guionista senior de los programas de televisión La Hora Lunática y "Peor es Nada", así como de los largometrajes "Fuga de Almoloya", "El Señor de los Cerros", "En la Mira de mi Gatillo", "Got Papers" aka "Al Infierno con la Migra" y "Atrapamos a Bin Laden" y las obras de teatro "La Migra no llega a Belén", "Las Aventuras de mi amigo Cri-Cri", "El Gallo Lío al rescate de Santa Claus", "Los Latinos son de Puro Vacilón" y múltiples espectáculos internacionales de comedia en vivo.